子宫内膜异位的免疫病因学研究

　　自1860年Rokitansky首先报导子宫内膜异位症（内异症）至今已140年， 纵览内异症的研究，大致经历了3个阶段。

　　第1阶段，1921年Sampson发表的经血逆流病因学说后，引发了医学家们的极大关注。大量文章报导了对其在病因学、临床表现和医治等方面的研究，认识到内异症属于1种始于细胞水平，止于以盆腔疼痛和不孕为特点的连续性病变。

　　第2阶段，70年**腔镜的广泛利用，使初期内异症得以诊断，对其与不孕的关系有了进1步的认识，医治上立足于保存生育能力，守旧性的手术医治特别是腹腔镜下手术，取代了大部份的常规外科手术。

　　第3阶段，80年代后期对内异症的病因学和病理生理学的基础研究获得了新的进展，在传统的种植学说、直接分散、体腔上皮化生与引诱、淋巴与血管转移等学说的基础上，聚焦在内异症患者腹腔内微环境变化方面。

　　最近几年来，关于异位病灶本身所具有的特点及其在病发进程中所起的作用，遭到了广泛的重视。大量文章报导了人类免疫系统的变化，包括各种免疫球蛋白、细胞因子、整合素家族等，均参与了内异症的病发进程，并起着关键性作用。免疫异常对内异症的种植、粘附、增殖等各个环节均起重要作用，是当前研究的热门。

　　1、 内异症患者腹腔液内白细胞的变化

　　正常腹腔液内的细胞浓度为1×106/ml，以巨噬细胞为主，其余为脱落的间皮细胞（mesothelium）和淋巴细胞。内异症患者腹腔液中的白细胞数高于正常妇女。 巨噬细胞是自然免疫反应的核心成份，可辨认外来细胞并将其递呈给T淋巴细胞予以清除。同时，巨噬细胞还可产生1系列细胞因子如白细胞介素1（IL⑴）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）及转化生长因子β（TGF-β）等致炎症作用的因子，这些因子可激活白细胞并刺激巨噬细胞分泌IL⑴、6、8、13等。IL⑻为1化学趋化性物资，可促血管生长。另外，TGF-β可增进间质细胞的增殖，有益于异位病灶的发展。通过对腹腔液巨噬细胞内第2信使活性的测定发现，细胞内游离钙水平升高；可抑制巨噬细胞吞噬活性的环磷酸腺苷（cAMP）水平下降，而增进吞噬活性的环磷酸鸟苷（cGMP）水平升高， cAMP/cGMP比值降落。这表明，巨噬细胞不但在数量上增加，且通过细胞内第2信使系统的变化使其活性增强。达那唑即通过下降细胞内钙离子浓度，提高cAMP/cGMP比值，抑制巨噬细胞的活性起到医治作用。

　　2、内异症腹腔液中细胞因子的变化

　　1。 IL：内异症患者腹腔液内诸如IL⑴、2、6、8、12、13等多种成份均增加，可从不同的角度激活T和B淋巴细胞，介导免疫和炎性反应，致使局部粘连构成，增进细胞的分化和增殖。最近有报导，患者腹腔液中IL⑻通过自分泌增进异位内膜的种植，并可激活单核细胞增进血管的生成。 IL还可抑制生殖进程。 体外研究发现，重组的IL⑴α可明显抑制精子穿透卵细胞的能力和初期胚胎的发育，与患者合其实不孕的病发率高有关。

　　2。自然杀伤（NK）细胞：NK细胞为1类无需致敏便可直接通过分泌细胞因子或间接通过激活T细胞介导的免疫反应，来杀伤某些肿瘤细胞和病毒感染细胞，在肿瘤的产生中发挥侧重要的免疫监视作用的免疫细胞。内异症患者腹腔液中NK细胞活性降落， 导致异位内膜组织得以种植和生长。其降落的程度与疾病的严重程度呈正相干，与雌激素水平呈负相干。另外，NK细胞还可调理B淋巴细胞的分化和免疫球蛋白的产生，干扰正常免疫功能。

　　3。血管内皮生长因子（VEGF）：内异症的产生有赖于血管的增生。VEGF是调理血管新生的重要生长因子，可促使腹膜下的血管网构成，有益于种植。采取免疫组织化学方法研究发现，内异症患者的腹腔液和病灶内的VEGF水平增加，且新鲜红色病灶的含量大于陈腐的黑色病灶。表明红色病灶属种植的初始阶段。在位内膜的腺上皮和间质中的VEGF水平也升高，与反流的经血中的内膜在盆腔中的种植有关。

　　4.TNF-α：TNF-α具有广泛的生物学效应，常与IL⑹共同作用。生理情况下，可调理生殖进程的多个环节，如卵巢的分泌、卵泡发育和初期胚胎着床等。病理情况下，则可介导炎症反应和免疫反应。对内异症中上述细胞因子的作用，看法不1。有学者认为，患者腹腔液内二者水平显著升高并与病情严重程度呈正相干。也有持相反意见者。国内报导，轻症患者TNF和IL⑹ 的水平明显升高，并干预生殖进程的某些重要环节。

　　3、内异症病灶的免疫特性

　　内异症病灶本身是不是参与病发进程？腹腔液内巨噬细胞会聚的机理为什么？病发早期异位内膜细胞与腹膜之间如何相互作用到达种植？最近几年来，对此进行了很多研究。国内的研究证实，1种对单核细胞具有特异性趋化活性的细胞因子？？单核细胞趋化蛋白 （monocyte chemotactic protein， MCP⑴）在内异症患者腹腔液和异位的内膜细胞中水平升高，其趋化的单核细胞移动距离明显高于对比组。 斑点杂交分析发现，异位的内膜细胞中的MCP⑴ mRNA 的表达高于在位内膜，TNF可增进其表达。内异症腹腔液和病灶通过升高MCP⑴水平，召募并激活外周血中单核细胞进入腹腔。某些细胞因子如TNF-α，通过增加细胞外基质（extracellular matrix， ECM）成份如纤维粘连蛋白、层粘蛋白、胶原蛋白等与内膜间质细胞的粘连，改变间质细胞内整合素的表达，促使异位内膜与腹膜接触，有益于种植。

　　由此可知，盆腔异位病灶与腹腔内环境存在相互影响、互为因果的关系。异位病灶的趋化性致使腹腔内巨噬细胞增多，后者又产生1系列的细胞因子作用于异位病灶，使病变得以不断发展。

　　4、甾体激素受体及芳香化酶产物的作用

　　异位病灶的上皮和间质细胞内有雌激素、孕激素受体表达，并具有与月经周期不1致的周期性变化。最近发现，在种植的病灶中还表达甾体合成的主要酶成份？？芳香化酶。雌激素为子宫内膜致分裂原（mitogen），故异位内膜细胞内的芳香化酶可以自我产生雌激素，这多是抗雌激素医治无效的缘由。异位病灶内不同的旁分泌之间存在着相互作用。巨噬细胞表达雌激素受体并受雌激素的影响而改变细胞因子的产生；巨噬细胞所产生的IL⑹可增进芳香化酶的表达，病灶局部所产生的雌激素又可协同巨噬细胞引诱的细胞因子增进病灶的生长。

　　5、关于子宫腺肌病的病发学

　　最近几年来很多学者认为，子宫腺肌病、直肠阴道间膈异位结节与盆腔内异症系两个不同的概念，组织学研究证实，2者有不同的来源， 子宫腺肌病与直肠阴道间膈结节系来自间皮细胞化生（metaplasia），而盆腔内异症则由内膜细胞的异位种植构成。有学者认为，子宫腺肌病与抑癌基因bcl⑵的表达显著增高、细胞凋亡率明显降落有关。

　　对内异症的病因学看法不1，但无1学说能完全解释所有的病例。由于本症的表现情势多种多样，故推测其病发可能触及到多种病发机理。不管是盆腔内膜异位还是子宫腺肌病，均表现有广泛的免疫反应异常，但迄今为止，对这些免疫反应异常究竟是致病的缘由还是继发于异位病灶的后果，仍没法定论。但根据利用达那唑、促性腺激素释放激素激动剂等后可以通过抑制细胞因子水平的升高，而使病灶缩小、改良症状等事实来分析，可以肯定，免疫反应参与了病发的不同进程并增进已构成的病灶的发展。今后的研究方向应重视以下几个方面。

　　1、 临床上，缺少大样本多中心病例对比前瞻性研究，对疾病的正确分期和医治效果的准确判断（如2次腹腔镜）的手段不足。

　　2、在已有的研究基础上，从份子学水平展开包括异位内膜与腹膜建立接触及进1步侵犯腹膜的机理研究。

　　3、关于免疫学与病发的关系所建立的指标不统1，绝大多数报导的各个免疫参数均为阳性结果，且研究手段多为离体实验。由于免疫反应是1种触及到机体的各个系统的复杂反应，在内异症中表现的各种免疫变化均无特异性；同时，目前针对这些免疫变化的医治，临床资料缺少。以上，均为深入研究、进1步阐明本病的病发学和病理生理学所急需解决的问题。