绳之以法的伪君子：HER2 阳性乳腺癌

过去 10 年里，学者们对代谢上皮细胞阳连续性结核病和三阴结核病（BC）异质连续性的分子构造相似性进行了大量深入研究，重申了相应该的医学/免疫组化（IHC）亚同型，但这种分同型并不适用 HER2+（cHER2+）BC。cHER2+ BC 是一种生存率不良的病症，相似性是 HER2 细胞过表达出来和/ HER2 遗传扩充，抗 HER2 免疫曲子妥锦哌疗法有效。虽然可以根据 HER2 状况来确定 cHER2+ BC 亚同型，但 HER2 只是 BC 众多遗传偏离之在此之前不大的一之外，当采用分子构造分同型时，无论 cHER2+状况如何，多种不同的 BC 分子构造亚同型（luminal A、 luminal B、含硫 HER2 的 [HER2e]、 举唯来说的集的、 偏较低表达出来 claudin 的）心里持有各自独具的生器皿学特性和流行病学结果，cHER2+的分同型生存率起着确实消失了。在 cHER2+框架上，特定的分子构造亚同型如何数据分析曲子妥锦哌疗法是否是受惠，现在对此依然一无所知。安达卢西亚的 Castillo Dr在 Oncotarget 周刊上样文，结合其自身深入研究挖掘出，重申了一新的分析方法在此之前提，即根据分子构造相似性对 cHER2+ BC 重一新分类学，数据分析曲子妥锦哌疗法自由基。举唯来说的集-HER2+亚同型在所有 cHER2+ BCs 之在此之前生存率比较好混合连续性 BC 亚同型确实对曲子妥锦哌原样青霉素，因为它合理化 HER2 过表达出来/扩充，也有举唯来说的集分子构造剧中，尚不清楚哪个 IHC logo（如 CK5、CK5/6、CK14、CK17 和/EGFR）单独或是联合行动可以一致定义举唯来说的集 BC。Chung 近期报告 97 唯 1-3 期 HER2+ BC 病人，将近 37% 表达出来一种举唯来说logo，根据logo表达出来上述情况挖掘出 15% 的 CK5/6+/HER2+ BC、8% 的 CK14+/HER2+ BC 和 34% 的 EGFR+/HER2+ BC。该的团队曾报道在 131 唯 HER2+之在此之前，如果只详见 CK5/6 或 CK14 的表达出来上述情况，9% 为举唯来说-HER2+表同型。一项大同型深入研究归入了 713 唯代谢上皮细胞阴袭连续性 BC，8% 为举唯来说-HER2+确诊，表达出来 HER2 和任一举唯来说logo CK5/6、CK14 或 EGFR。Castillo 近期报道了 152 唯 HER2+原样肆虐连续性导管 BC，根据是否是表达出来举唯来说logo CK5/6，16% 的 cHER2+确诊为举唯来说-HER2+表同型。Prat 采用分子构造数据对 BC 分同型，共五归入 1700 余唯未放弃过曲子妥锦哌疗法的病人，cHER2+ BC 之在此之前举唯来说的集亚同型 14.1%，举唯来说的集亚同型之在此之前 cHER2+者约 14.4%，二者很相似。cHER2+之在此之前 HER2e 和举唯来说的集亚同型的 HER2 遗传和细胞表达出来明显较低于 luminal 亚同型。深入研究得出原则上论证即所有 HER2+亚同型之在此之前，举唯来说-HER2+病人无病生存和总生存比较好，甚至比总体肆虐连续性的举唯来说的集 BC 还要欠。cHER2+ BCs 之在此之前举唯来说的集表同型对曲子妥锦哌疗法自由基比较好现已猜测举唯来说-HER2+表同型是不亚于肆虐连续性的 cHER2+ BC，Castillo Dr的深入研究之在此之前归入 69 唯 HER2+病人放弃含曲子妥锦哌的常规/一新常规疗法，举唯来说-HER2+表同型是独立生存率logo，TTF 比较欠，首次洞察举唯来说-HER2+病人不会从曲子妥锦哌联合行动抗生素的疗法之在此之前受惠。Chung 近期猜测 CK5/6 和 EGFR 表达出来是 HER2+ BC 曲子妥锦哌疗法生存率欠的logo。与其它分子构造亚同型相比，举唯来说的集亚同型抗衡生素自由基较好，但举唯来说-HER2+曲子妥锦哌联合行动常规连续性抗生素疗法后患上率却格外较低，这应该当看作是 cHER2+举唯来说细胞表达出来致使曲子妥锦哌青霉素。Chung 并未一致 CK5/6 数据分析青霉素的界值，但 Castillo Dr的深入研究建立了以 10%CK5/6 阳连续性作为数据分析曲子妥锦哌青霉素的界值，上述深入研究都是基于 2007 年 Harrys 的深入研究结果，该深入研究猜测 HER2+极度表达出来与举唯来说的集表同型具体遗传时（如举唯来说角细胞），对术在此之前曲子妥锦哌联合行动长春瑞滨疗法青霉素。举唯来说-HER2+ 混合连续性亚同型产出多种 CSC 具体的曲子妥锦哌青霉素特性大量历史文献论点了曲子妥锦哌青霉素的确实特性，这些青霉素特性与青霉素白血病干巨噬细胞（CSCs）分享了很多大致相同的logo和接收机捷径。总体肆虐连续性举唯来说的集 BC 持有丰富的 CSC 的集相似性，因此重申在举唯来说-HER2+病症之在此之前，举唯来说logo、增加的 CSC 活连续性、曲子妥锦哌青霉素除此以外确实假定因果保持联系。Castillo Dr的深入研究以及其它深入研究猜测曲子妥锦哌青霉素的举唯来说-HER2+巨噬细胞产出了大量目在此之前为止的曲子妥锦哌青霉素特性，彼此除此以外互不排斥（左图 1），这些青霉素特性的极为重要媒介与 CSCs 密切具体。

左图 1 举唯来说-HER2+（Basal-HER2+）BC 产出了大量曲子妥锦哌青霉素特性，相互不排斥，与 CSCs 密切具体。

体除此以外深入研究已猜测上述确实，如果要在实践之在此之前猜测 CSCs 在曲子妥锦哌青霉素之在此之前的起着，首先应该承认曲子妥锦哌有效连续性将近之外与这样一来小分子抑制 HER2+之在此之前的 CSCs 有关。即使在缺失 HER2 过表达出来/扩充的上述情况下 HER2 细胞看起来仍是 BC 之在此之前 CSCs 的极为重要动力环境因素，这确实是常规连续性曲子妥锦哌疗法 cHER2 阴连续性 BC 有效的情况。因为举唯来说-HER2+在曲子妥锦哌和其它抗 HER 疗法（如拉帕替尼）时仍再次生长，如果曲子妥锦哌有效的分子构造框架与 CSC 小分子缺少具体，那么最这样一来的论证就是曲子妥锦哌青霉素 HER2+ CSCs 只假定于举唯来说-HER2+ BC 之在此之前，不假定于其它 HER2+表同型之在此之前。这意味着 HER2+ CSCs 并不是原则上的，如果考虑到 BC 之在此之前 CSC 的集巨噬细胞还不具备可塑连续性，那就格外能够了解哪些 HER2+ CSCs 才是真正原则上的个体。下面重申一个 cHER2+对曲子妥锦哌疗法自由基的数据分析方案，能够联合行动 BC 亚同型除此以外的分子构造欠异进行分析。分子构造亚同型、CSCs 状况和 HER2+ BC：再思考 cHER2+的生存率和数据分析起着精子 CSCs 看起来有二种多种不同但又可互当此的状况，即表皮-除此以外充质（EM）的集状况，表皮的集状况表达出来醛脱氢酶（ALDH），除此以外充质的集状况表达出来 CD44+CD24-/low 免疫表同型，多种不同的 CSC 个体可以在多种不同 BC 分子构造亚同型存，但比唯波动很大。 HER2e 和 luminal B BC 之在此之前假定格外多表达出来 ALDH 的 E-CSCs，而举唯来说的集和偏较低 claudin BC 之在此之前假定格外多的 CD44+CD24-/low M-CSCs。E-CSCs 的表征状况与 luminal 干巨噬细胞一的集，而 M-CSCs 的表征状况与正常精子举唯来说干巨噬细胞原则上。在多种不同 BC 分子构造亚同型多种不同等位遗传框架上，联合行动突变学和凝环境环境因素鉴别每个 cHER2+的 CSC 表同型。的每个分子构造亚同型与 cHER2+组合后，一个倾向是 HER2e/cHER2+全然缺失 CD44+CD24-/low M-CSCs，另一个倾向是举唯来说/cHER2+和偏较低 claudin/cHER2+之在此之前含硫 CD44+CD24-/low M-CSCs，ALDH 表达出来的 CSCs 和 CD44+CD24-/low CSCs 的欠别能阐释混合连续性 cHER2+亚同型的流行病学表现和曲子妥锦哌有效连续性的欠别。另一方面 HER2e/cHER2+和 luminal B/cHER2+亚同型之在此之前含硫表达出来 ALDH 的 E-CSCs，致使 ALDH 和 HER2 过表达出来 ，这确实是此类流行病学结果欠的情况。曲子妥锦哌的有效连续性与降偏较低 HER2+ BC 之在此之前 ALDH 阳连续性巨噬细胞有关，HER2e/cHER2+和 luminal B/cHER2+ BC 是混合连续性表同型，因此从曲子妥锦哌疗法之在此之前受惠最大（左图 2）。

左图 2 数据分析 cHER2+对曲子妥锦哌疗法自由基的一新分析方法，能够结合 BC 的分子构造亚同型（CL: 偏较低 Claudin-low；HER2E: 含硫 HER2 的；MET: 除此以外充质-表皮转化成；EMT：表皮-除此以外充质转化成）。

如果 HER2e/cHER2+和 luminalB/cHER2+ BC 亚同型以表达出来 ALDH 的 E-CSCs 大多，那么在 luminal A/cHER2+亚同型之在此之前表达出来 ALDH 的 E-CSCs 就应该该很少，这个模同型可以阐释为什么小之外 cHER2+ BC 病人即便不采用疗法生存率也很好。另一方面含硫 CD44+CD24-/low M-CSCs 与举唯来说/cHER2+表同型总体肆虐连续性的流行病学现实生活具体，因为 CD44+CD24-/low 巨噬细胞能促进除此以外充质具体的 BC 方面，同时因其除此以外充质相似性致使对曲子妥锦哌总体青霉素，举唯来说/cHER2+和偏较低 claudin/cHER2+ BC 是曲子妥锦哌疗法受惠最少的表同型。表皮/除此以外充质 CSC 巨噬细胞状况互当此与曲子妥锦哌青霉素：数据分析 cHER2+的流行病学不道德Castillo Dr的分析方法是 CSC 受到影响曲子妥锦哌对 cHER2+的有效连续性，但在此之前提是精子 CSCs 不具备可塑连续性，允许表皮的集（ALDH+）和除此以外充质的集（CD44+CD24-/low）状况相互切换。这种互相切换赋予了 cHER2+肆虐、播散、分散位点一处生长的控制能力，并再度同意了每个混合连续性 cHER2+亚同型的生存率。一般来说 CSCs 从曲子妥锦哌脆弱的表皮的集状况可以转化成为曲子妥锦哌青霉素的除此以外充质的集状况，这的集 cHER2+对曲子妥锦哌的疗法自由基不具备可塑连续性，并再度同意了每个 cHER2+亚同型数据分析疗法自由基的实用价值。能够声称 CSCs 二种状况转化成的可塑连续性高度在多种不同 cHER2+分子构造亚同型之在此之前并不原则上：luminal 源于的 cHER2+ BC 因为缺失表皮的集状况而难治，但还能治；而举唯来说/cHER2+和偏较低 claudin/cHER2+ BC 则因天生不具备除此以外充质的集状况而比较难治。这个模同型很容易与现有曲子妥锦哌青霉素特性兼容，即青霉素由表皮-除此以外充质（EMT）转化成周期性动力。JIMT-1 是首个 HER2+原样曲子妥哌青霉素的商用巨噬细胞株，含硫 CD44+CD24-/low 状况巨噬细胞。而且曲子妥锦哌青霉素的举唯来说/HER2+ JIMT-1 巨噬细胞表达出来 CD44+CD24-/low M-CSC 的集表面logo都会随时除此以外波动。偏较低代巨噬细胞构成≈10% CD44+CD24-/low 免疫表同型巨噬细胞，而多代巨噬细胞则≈80% CD44+CD24-/low 巨噬细胞，再现了含硫 CD44+CD24-/low 亚同型的相似性， HER2 阴连续性偏较低 claudin BC 亚同型不具备上述相似性。HER2+巨噬细胞暴样 EMT 后显现出来 luminal 表同型向偏较低 claudin 表同型转化成，暴样曲子妥锦哌青霉素。缺失表皮logo（如雌代谢上皮细胞和 E-cadherin）的 HER2+巨噬细胞获得曲子妥锦哌青霉素 EMT 表同型的控制能力格外较低，命之在此之前注定都会转化成为除此以外充质状况。专业性表达出来 luminal logo的 HER2+巨噬细胞将始终保持对曲子妥锦哌脆弱的表皮的集表同型。表皮的集和除此以外充质的集 CSC 在各个 cHER2+BC 分子构造亚同型之在此之前是连续波动的，其之在此之前 EMT 周期性是极为重要特性，当它转化时动力 HER2 小分子疗法原样和持续性青霉素。原样 EMT 相似性确实是同意举唯来说/cHER2+ BC 原样曲子妥锦哌青霉素的主要情况，获得连续性 EMT 相似性致使 HER2e 和 luminal（A 和 B）/cHER2+ BC 曲子妥锦哌持续性青霉素，二者大致相同之一处是明显降偏较低 HER2 表达出来。Castillo Dr的深入研究揭示举唯来说/HER2+巨噬细胞之在此之前富集 CD44+/CD24-/low CSC 除此以外充质表同型时 HER2 表达出来减少。Lesniak 的深入研究揭示通过 EMT，曲子妥锦哌脆弱的 luminal/HER2+巨噬细胞大自然切换为曲子妥锦哌青霉素的 CD44+/CD24-/low 表同型时，伴随有 HER2 明显增较低。当深入研究原样和分散 HER2 表达出来不原则上连续性和曲子妥锦哌一新常规疗法的后续疗法时，这些结果对流行病学受到影响巨大。很明显 cHER2+的分散连续性病症转化成为 HER2 阴连续性时，总的生存率很欠，而 cHER2+者曲子妥锦哌一新常规疗法后存留病症便过表达出来 HER2，则无复暴样存（RFS）很欠。如果 HER2 波动只是自由基内 HER2 表达出来的异质连续性，都会得出曲子妥锦哌对全然病理缓解和转化成为 HER2 阴连续性起着大致相同。而事实是 cHER2+持续表达出来 HER2 时 RFS 格外佳，说明 HER2 阴连续性致使存留病症肆虐连续性增强。举唯来说/cHER2+很少举唯来说角细胞全部表达出来，常常是之外阳连续性（举唯来说-luminal），展示出棋盘的集的内异质连续性。当大量了了或巨噬细胞簇不具备较低比唯举唯来说/除此以外充质表同型且 HER2 表达出来增较低的 CSCs 时，确实就都会显现出来举唯来说/cHER2+对曲子妥锦哌青霉素，并阐释了对多种不同 HER2 表达出来状况的受到影响。HER2e/cHER2+曲子妥锦哌青霉素的情况是因为显现出来了 EMT 周期性，致使 CD44+/CD24-/low/偏较低 HER2 表同型的除此以外充质了了或巨噬细胞簇增加，而曲子妥锦哌疗法的选择压力同的集致使曲子妥锦哌青霉素的除此以外充质 CSCs 显现出来以及 HER2 状况的转化成。

左图 3 可塑连续性高度同意了 cHER2+ BC 在表皮和除此以外充质 CSC 除此以外转化成的控制能力，在多种不同混合连续性表同型之在此之前假定多种不同，自由基了对曲子妥锦哌疗法自由基的欠别（PRIMARY RESISTANCE: 原样连续性青霉素；SENSITIVITY: 脆弱连续性；ACQUIRED RESISTANCE: 获得连续性青霉素）。

CSC 类同型的可塑连续性致使曲子妥锦哌疗法有效连续性的挑战。EMT 表同型转化成致使 M-CSCs 增加，通过降偏较低游离、避免抗生素药器皿毒连续性损害来增强 cHER2+亚同型的区域内患上控制能力。通过提较低对曲子妥锦哌和抗生素青霉素的偏较低游离 M-CSCs 比唯，某些分子构造亚同型 cHER2+进入重复的控制能力增强，可在远一处归因于凝分散。疗法终止后，突变学多的集连续性、接收机捷径表征突变学活连续性以及凝环境都都会通过 E-CSCs 起着，受到影响 M-CSCs 转化成为游离状况的可塑连续性，这的集随着时除此以外方面可致使区域内和远一处患上（BOX1）。目在此之前有流行病学深入研究试左图证明 cHER2+ BC 之在此之前，HER2 阴连续性 M-CSCs 受到影响曲子妥锦哌有效连续性和病人生存主要与举唯来说角细胞和/转化成连续性 EMT logo的结节内异质连续性有关。体除此以外数据猜测 CD44+/CD24-/low 除此以外充质 CSC 状况可塑连续性可以阐释举唯来说/cHER2+ BC 一新暴样的曲子妥锦哌青霉素。Castillo Dr在深入研究之在此之前通过促进 CD44+/CD24-/low M-CSC 的集状况转化成为 CD24+E-CSC 的集的 CSC 状况，使得曲子妥锦哌青霉素的举唯来说/HER2+ JIMT-1 巨噬细胞转化成为曲子妥锦哌脆弱的巨噬细胞。SLUG 是精子和结核病样育现实生活之在此之前比较极为重要的表皮巨噬细胞缓冲变异，去除 SLUG 不太可能大大降偏较低曲子妥锦哌青霉素 CD44+/CD24-/low 免疫表同型巨噬细胞，而且通过增加曲子妥锦哌脆弱的表达出来 ALDH 的巨噬细胞需求量使得举唯来说-HER2 阳连续性巨噬细胞群对曲子妥锦哌疗法脆弱。二甲双醯诱导的占优势杀伤 CD44+/CD24-/low 巨噬细胞也是一的集的道理，即克服举唯来说/HER2+对曲子妥锦哌的原样青霉素，从药理学角度看支持定义：相对富集 CD44+/CD24-/low M-CSCs 对曲子妥锦哌有效连续性起同意起着。已挖掘出多种可致 HER2+除此以外充质表同型当此转的分子构造特性，不太可能克服 cHER2+ BC 的曲子妥锦哌青霉素和肆虐分散。CSC 受到影响曲子妥锦哌有效连续性和 cHER2+ BC 重一新分类学：事关疗法的格外进一步不可否认虽然疗法大幅度增加，但仍有许多 cHER2+ BC 病人因为病症方面死亡，因此增加常规/一新常规疗法的能力也比较极为重要。不幸的是很难一致的生器皿学logo能可靠的数据分析曲子妥锦哌是否是原样青霉素。虽然一制药正在深入研究，预期与含曲子妥锦哌的疗法联合行动可以增加早期病人的流行病学结果，但此时流行病学外科仍很难一致的简要用于解决日常工作之在此之前遭遇的上述情况。无论 cHER2+状况如何，多种不同的 BC 亚同型各具独具的分子构造相似性和生器皿学不道德，能够在此之前瞻连续性深入研究验证 cHER2+ BC 之在此之前每种分子构造亚同型是否是能数据分析曲子妥锦哌疗法自由基。在这种分析方法他的学生下，肆虐连续性举唯来说的集 BC 亚同型致使的不仅是众所周知的很欠的流行病学结果，同时也能数据分析对曲子妥锦哌疗法自由基比较好。与现在的流行病学模同型显然（cHER2+和 cHER2-），Castillo Dr重申根据 CSC 具体logo对 cHER2+重一新分类学，不但可以除此以外接受益 CSC 受到影响曲子妥锦哌青霉素的信息，还可以较好的一致 BC 之在此之前 cHER2+的数据分析实用价值（BOX1）。cHER2 阴连续性 BC 的多种不同亚同型可以阐释某些猜疑周期性，如 HER2e/cHER2-和 luminal/HER2-之在此之前曲子妥锦哌疗法有效，这是因为产出了 HER2（非遗传扩充所致）缺少的 ALDH 过表达出来的 E-CSCs；也能阐释曲子妥锦哌在举唯来说/cHER2-之在此之前为什么无效，因为产出了非 HER2 缺少的 CD44+/CD24-/low M-CSCs。如果巨噬细胞 ALDH 强阳连续性则不具备典同型 E-CSCs 相似性，表现为增添肆虐连续性表同型，这就能够分析 cHER2+和 cHER2- BC 之在此之前，干巨噬细胞生器皿logo ALDH 降到某个界值时是否是受到影响曲子妥锦哌有效连续性。但能够强调在混合连续性分子构造/流行病学分类学实施在此之前，将近有二个各种环境因素能够解决，这的集才能希望外科同意 HER2+的疗法策略。首先曲子妥锦哌脆弱表皮的集 CSC 和曲子妥锦哌青霉素除此以外充质的集 CSC 除此以外的可塑连续性转化成能否阐释分散时曲子妥锦哌的有效连续性。虽然 Giordano 报告 HER2+分散 BC 重复之在此之前有巨噬细胞（CTCs）始终保持 EMT，且富于 CSC 相似性，但仍能够一致在放弃曲子妥锦哌疗法后的 HER2+分散连续性 BC 之在此之前，EMT-CTCs 和 CSCs 是否是同的集持有生存率或数据分析起着。β1 整联细胞是举唯来说表皮巨噬细胞的构造化学物质，可作为 CSC logo，含曲子妥锦哌疗法后，其极度表达出来是 HER2+分散连续性 BC 方面的独立不良生存率环境因素。对曲子妥锦哌原样青霉素的举唯来说/HER2+ BC 之在此之前，构造连续性的极度表达出来β1 整联细胞；当曲子妥锦哌脆弱 HER2+luminal 巨噬细胞向不脆弱的 HER2-偏较低 claudin 表同型转化成时，总体 N-磷酸化的β1 整联细胞变体的表达出来转化。Castillo Dr的工作在此之前提数据分析原样举唯来说/cHER2+或是偏较低 claudin/cHER2+表同型确实在分散连续性病症之在此之前保持基本上，而原样 luminal/cHER2+表同型暴样分散进化时确实显现出来比较大高度的表同型转化成。第二一致潜在的流行病学可用的 cHER2+ BC 分组以增加生存率和疗法原先，之外是含曲子妥锦哌疗法不受惠的举唯来说/cHER2+和偏较低 claudin/cHER2+ BC 之在此之前，应该划分亚同型，利于病人放弃其它疗法，消灭对曲子妥锦哌不脆弱的 CSC 除此以外充质状况的巨噬细胞群。METTEN 深入研究是一项 II 期随机开放式多之在此之前心试验，归入诊断为 HER2 阳连续性的原样 BC 病人，放弃一新常规抗生素+曲子妥锦哌±二甲双醯疗法，分析二甲双醯抑制曲子妥锦哌青霉素 CSCs 自我格外一新和游离的控制能力。一新的免疫-药器皿加合器皿 T-DM1，构成了抗生素药器皿 DM1 和曲子妥锦哌，揭示了多种不同的小分子曲子妥锦哌青霉素除此以外充质 CSCs 的起着。CD44+/CD24-/low 巨噬细胞不具备总体内吞活连续性，使其对 T-DM1 比较脆弱。采用 T-DM1 疗法不仅消灭了 CD44+/CD24-/low 巨噬细胞，而且还能阻止已并存的巨噬细胞归因于 EMT 诱导的 CSC 的集相似性。T-DM1 这一非预期的小分子 CSC 除此以外充质状况的起着可以阐释其有效连续性的情况，因为在动器皿模同型之在此之前可以看到曲子妥锦哌青霉素的异种移植举唯来说/HER2+ BC 巨噬细胞对这种免疫-药器皿加合器皿脆弱，该药已获批证券交易所。因为 CD44+CD24-/low 除此以外充质的集 CSCs 持有特异的专业性内吞活连续性，通过免疫-药器皿加合器皿的起着，不具体的 HER2 开启一种相似「特洛伊木马」的方法，允许小分子 CSC 的巨噬细胞器皿短时长内速分样至曲子妥锦哌青霉素的举唯来说/cHER2+ BC。IHC 法将 cHER2+ BC 分为举唯来说的集/cHER2+和非举唯来说/cHER2+亚同型，能提供较好的生存率和数据分析信息。

T-DM1 已获批疗法难治连续性 HER2+分散连续性或是区域内方面期 BC，确实都会增加曲子妥锦哌青霉素举唯来说/cHER2+ BC 病人的流行病学结果，依据举唯来说和 CSC 具体logo的 cHER2 分类学并不认为使 cHER2+ BC 病人获得较好的疗法，而且一新分类学能提供由 CSC 同意的曲子妥锦哌疗法脆弱连续性的信息，较好的数据分析 cHER2+ BC 的治果。

BOX 1. cHER2+ BC 之在此之前 CSC 受到影响异质连续性和曲子妥锦哌青霉素BC 疗法的最大挑战是显现出来内异质连续性，对各种白血病疗法都有不良受到影响，包括生器皿制剂如抗 HER2 免疫曲子妥锦哌。虽然受到影响内巨噬细胞特性波动的特性仍不清楚，但有大量证据表明突变多的集连续性、表征突变学和凝环境将再度同意分子构造应用程序特性，掌控维持多种不同分子构造亚同型 BC 之在此之前的 CSCs。Castillo Dr的分析方法认为以 CSC 进一步将的 cHER2+ BC 原样连续性曲子妥锦哌青霉素之在此之前，突变学和非突变学特性对每种分子构造亚同型的 cHER2+ BC（如 luminal A/cHER2+、luminal B/cHER2+、HER2e/cHER2+、举唯来说/cHER2+和偏较低 claudin/cHER2+）的异质连续性归因于都有希望。cHER2+ BC 之在此之前 CSC 有关的异质连续性暴样特性1. cHER2+ BC 的巨噬细胞源于和等位遗传上述情况 cHER2+ BC 的每个分子构造亚同型都有多种不同的巨噬细胞源于（如精子干巨噬细胞、双能在此之前体巨噬细胞、luminal 在此之前体巨噬细胞、后期 luminal 在此之前体巨噬细胞以及进一步并存的 luminal 巨噬细胞），这代表 cHER2+的样育阻碍期始终保持多种不同的并存阶段，换言之某种类同型的正常精子巨噬细胞在某个特殊阶段暴样了恶连续性转化成。除了多种不同的巨噬细胞源于，cHER2+ BC 的多种不同分子构造亚同型与多种不同的等位遗传状况具体，除了假定 HER2 极度表达出来/扩充除此以外，每种分子构造亚同型的 cHER2+ BC 都有其独具的等位遗传状况。唯如 luminal A/cHER2+ BC 最常见的突变学偏离是 PI3K 接收机捷径转化等位遗传，而举唯来说 cHER2+和偏较低 claudin/cHER2+ BC 依然心里假定 TP53 等位遗传和 PTEN 的遗传波动。2. cHER2+ BC 之在此之前曲子妥锦哌脆弱连续性和青霉素 CSC 类同型的波动 cHER2+多种不同亚同型的多种不同等位遗传状况是突变学异质连续性之一，cHER2+ BC 的每种亚同型之在此之前都有一类巨噬细胞通过表征突变学异质连续性，负责管理的维持与方面，如 CSCs。突变学多的集连续性动力多种不同分子构造亚同型，二种多种不同的 CSCs 假定于每种 cHER2+ BC 亚同型之在此之前：增添游离活连续性的表达出来 ALDH 的表皮的集 CSC 和相对运动的增添肆虐连续性的表达出来 CD44+CD24-/low 免疫表同型的除此以外充质的集 CSC。这种猜疑共五存周期性说明假定主导的缓冲捷径他的学生二种 CSCs 自我格外一新和并存，与 BC 的分子构造亚同型无关。cHER2+ BC 的各个分子构造亚同型之在此之前曲子妥锦哌脆弱的表皮 CSCs（E-CSCs）和曲子妥锦哌青霉素的除此以外充质 CSCs（(M-CSCs）需求量多种不同。偏较低 claudin/cHER2+和举唯来说/cHER2+亚同型构成格外多曲子妥锦哌青霉素的 CD44+CD24-/lowM-CSCs，HER2e/cHER2+亚同型构成格外多曲子妥锦哌脆弱的 ALDH 阳连续性的 E-CSCs，luminal B/cHER2 亚同型较 HER2e/cHER2+亚同型、举唯来说/cHER2+亚同型、偏较低 claudin/cHER2+亚同型构成格外少的 CSCs，而 luminal A/cHER2 亚同型之在此之前表达出来 CSC logo的巨噬细胞比唯最偏较低。3. E-和 M-CSC 状况的可塑连续性和获得连续性曲子妥锦哌青霉素的 M-CSC 的集状况 E-和 M-CSC 的双向转化成由可塑连续性完成，EMT/MET 具体表征突变学偏离最确实由凝环境、激活缓冲或一些联合行动起着接收机来缓冲。E-CSCs 状况归因于表皮同型巨噬细胞，最称做 cHER2+各亚同型，M-CSCs 状况归因于除此以外充质同型巨噬细胞，多数 cHER2+亚同型之在此之前少见（如 luminal A/cHER2+、luminal B/cHER2+ 和 HER2e/cHER2+），但在举唯来说/cHER2+和偏较低 claudin/cHER2+亚同型之在此之前常见。如果方面就都会显现出来格外多干巨噬细胞的集或是除此以外充质表同型巨噬细胞，当表皮同型或除此以外充质同型巨噬细胞在此之前体代谢接收机正向缓冲其亲代 E-和 M-CSCs 自我格外一新切换时，可致使本应该以表皮同型巨噬细胞大多的 cHER2+显现出来混合连续性巨噬细胞群。luminal 源于的 cHER2+亚同型之在此之前的非干巨噬细胞连续性表皮同型巨噬细胞通过 EMT 表同型切换，致使曲子妥锦哌青霉素的 M-CSCs 增加，这种上述情况多暴样在并存较佳的精子干巨噬细胞源于的偏较低 claudin/cHER2+亚同型。有证据揭示并存较好的巨噬细胞可通过重一新Smalltalk的集的去并存周期性获得 CSC 相似性，大量巨噬细胞通过去并存转化成为 CSC 的集状况的确实连续性和高度与 CSC 的传代最少负相。上述青霉素特性都可在曲子妥锦哌疗法的 cHER2+ BC 的 CSCs 之在此之前显现出来，负责管理巨噬细胞可塑连续性的表征突变学战略要地的特性增较低在多种不同 cHER2+分子构造亚同型之在此之前也假定波动，这就同意了不仅 E-和 M-状况的 CSCs 比唯都会暴样波动，而且通过 EMT 或是去并存周期性归因于 CSC 状况的倾向也都会暴样波动。4. cHER2+ BC 之在此之前亚同型缺少的 CSCs 可塑连续性 去并存和重Smalltalk与癌巨噬细胞可塑连续性总体具体，随着时除此以外方面在多种不同分子构造亚同型的 cHER2+ BC 之在此之前归因于异质连续性，多种不同高度降偏较低 cHER2+ BC 各亚同型的曲子妥锦哌有效连续性。换言之上述特性适度 cHER2+之在此之前显现出来一新了了，这些了了不具备多种不同的可塑连续性、自我格外一新的 CSC 的集相似性，这种动态波动局限其表征突变学应用程序和每个 BC 亚同型特异连续性的遗传相似性。5. 表征突变学特性 肌动细胞状况转化成确实对 HER2+ BC 巨噬细胞可塑连续性比较极为重要，因为阳离子肌动细胞在样育遗传的启动子区域同时负责管理转化与抑制起着，使遗传始终保持平衡状况，如果由凝环境之在此之前的接收机转化，都会使非 CSC 和 CSC 的集除此以外充质巨噬细胞归因于一致的表皮相似性，或是非 CSC 和 CSC 的集表皮巨噬细胞增加除此以外充质相似性。白血病持续样展现实生活之在此之前肌动细胞Mode偏离是巨噬细胞异质连续性进化的一个情况，精子表皮并存巨噬细胞源于的 luminal/cHER2+ BC 的持续样展能够格外长时除此以外，能够格外多肌动细胞从阳离子状况转化成为稳定的启动子 DNA 总体磷酸化。而类似或是并存较佳的精子表皮源于的偏较低 claudin/cHER2+ BC 或是举唯来说/cHER2+ BC，若巨噬细胞表同型缺少可塑连续性较强的肌动细胞状况时，则方面确实比较短时长内。4 种分析方法描述了 CSC 动力的曲子妥锦哌原样青霉素：(1) 特异遗传启动子的阳离子缓冲，使不具备可塑连续性的巨噬细胞迅速去并存成为干巨噬细胞的集巨噬细胞，使举唯来说/HER2+巨噬细胞较 luminal/HER2+巨噬细胞格外易对大致相同的刺激归因于多种不同的自由基。(2) 将近举唯来说/cHER2+之在此之前一些非干巨噬细胞的集的表皮巨噬细胞都会短时长内速转化成为 M-CSC 的集的去并存状况，当凝环境之在此之前假定诱导 EMT 的异质连续性接收机时，能格外迅速的转化成为曲子妥锦哌青霉素的 M-CSC 的集状况，远短时长内捷于 luminal/cHER2+。（3）获得格外加稳定的 M-CSC 表同型也许要缺少持续的 EMT 归因于接收机，如果缺失接收机，M-CSCs 确实都会大自然当此转回表皮的集表同型，除非假定其它的表征突变学偏离。(4) 举唯来说/cHER2+和 luminal/cHER2+内含多种不同需求量的 CD44+干巨噬细胞，干巨噬细胞的表皮特异连续性遗传不具备阳离子肌动细胞构造，所以曲子妥锦哌撤除后，干巨噬细胞可迅速去并存转化成为 CD24+游离连续性的表皮巨噬细胞状况。通过转化自代谢接收机环 M-CSCs 能稳定维持其除此以外充质状况基本上，脱离对旁代谢诱导 EMT 接收机的缺少，这种上述情况在偏较低 claudin/cHER2+亚同型之在此之前可大自然暴样， 通过 DNA 极度磷酸化使极为重要表皮遗传沉默，从而始终保持的除此以外充质状况，即便多次分裂后仍可突变。可塑连续性较佳的 DNA 过磷酸化状况和总体可塑的平衡状况肌动细胞，在 cHER2+各亚同型除此以外共五存，在个体之在此之前也都会以多种不同高度共五存，这使得 cHER2+ BC 内的异质连续性表征突变学偏离格外加简单。6. 突变学特性 除了表征突变学多的集连续性可以诱导曲子妥锦哌青霉素除此以外，单独的突变学青霉素特性也可以受到影响巨噬细胞，如果突变学等位遗传致使曲子妥锦哌青霉素的 M-CSC 的集状况增加，就都会增加 cHER2+ BC 之在此之前 CSC 动力的异质连续性。cHER2+之在此之前构成多种不同的亚了了，亚了了除了带上框架等位遗传除此以外还确实带上其它获得连续性等位遗传，后者致使显现出来曲子妥锦哌青霉素，青霉素了了大幅度生长成为癌巨噬细胞群的实质上化学物质。唯如单巨噬细胞原位分析能揭示 HER2 遗传扩充的频度和构造，同时还能揭示极为重要伴随动力等位遗传如 PIK3CA 在抗生素在此之前后的明显波动。也许抗生素能很大受到影响 HER2+突变学的多的集连续性，主要通过 PIK3CA1 等位遗传巨噬细胞的选择来实现，这类巨噬细胞在疗法在此之时就占总比唯不大。PIK3CA 转化等位遗传有时候与 HER2 小分子药器皿青霉素具体，它能进一步巨噬细胞去并存成为多能干巨噬细胞的集状况并促进巨噬细胞除此以外转化成，从而诱导精子异质连续性，这种选择缺少抗生素或是凝环境压力，确实都会大大加速患上和分散，因为它偏离了初始 cHER2+ BC 的表同型并归因于抗衡 HER2 疗法青霉素的 M-CSC 的集状况。CSCs 及其后裔巨噬细胞不具备主导的等位遗传，luminal 向举唯来说亚同型转化成之在此之前内巨噬细胞异质连续性明显增加，这阐释了突变学和表征突变学异质连续性在 CSC 高度主导受到影响的方面。总的来说，以突变学和 CSC 进一步将的 BC 阶段连续性模同型，在描述异质连续性时常常互相排斥，但如果将 CSC 状况作为之在此之前段生器皿学相似性或是表征突变学与多种不同的等位遗传状况综合考虑时，则便互相排斥。不具备可塑连续性的表征突变学平衡肌动细胞状况以及内巨噬细胞异质连续性对亚同型的缺少高度，都可以切换为一新的遗传波动怎的集归因于一新的 CSCs 和多种不同并存的子代巨噬细胞，进而致使巨噬细胞异质连续性，这种上述情况起因于 cHER2+ BC 各亚同型的大自然持续样展史之在此之前。一般来说个体之在此之前平衡的表征突变学状况确实都会归因于格外加多的集连续性的表征Mode，致使曲子妥锦哌选择下短时长内速方面，动力多步骤表征突变学固定的表征Mode。cHER2+ BC 之在此之前 CSCs 具体的内异质连续性对疗法的受到影响曲子妥锦哌是目在此之前唯一能同时小分子表皮同型巨噬细胞和表皮同型 CSCs 的免疫，这使得分层疗法比较混乱。如果能杀死 HER2+表皮巨噬细胞和 HER2+的 E-CSC，则含曲子妥锦哌的疗法受惠增加，如果含硫曲子妥锦哌青霉素的非 CSC 除此以外充质巨噬细胞和 M-CSCs 的 cHER2+亚同型，或是初始表同型偏离倾向增加的，那么曲子妥锦哌疗法自由基都会很欠。

查看信道地址

主笔： 张莹