尼斯盘点：2021年度肺癌领域十大进展

：2021铜奖十大的发展

大肠癌在2021铜奖，虽然既有仍然沿续过往一些主要出发点，但是也有很多冲破，还包括一些少见靶点的病人不足之处冲破比较显眼。同时，KRAS，以及抗病毒增强剂等从新型的病人用药，也得到中长期效果。基尔医学为您盘点2021铜奖大肠癌领域的的发展。

1、KRAS类似物在大肠癌当中初获事与愿违

KRAS遗传性是NSCLC相同遗传性种类，在大肠癌当中发生数万人更高，大约为25%~30%，最相同的遗传性核糖体是G12C（39%），其次为G12V（21%）、G12D（17%）。近期，直接靶向KRAS酶的分子结构TKI相继被联合开发并进入医学研究工作。

Sotorasib（AMG 510）是KRAS G12C遗传性酶类似物，与遗传性KRAS酶的12号半胱氨酸（G12C）开展不作逆的为基础依赖性下游通路。2021年的ASCO大会揭晓了AMG 510病人KRAS G12C遗传性NSCLC的II期CodeBreaK100研究工作的不断更从新资料[14]，Sotorasib分组的ORR逾到37.1%，当中位PFS为6.8个月底，DCR为80.6%，当中位OS为12.5个月底。

2021年的WCLC大会媒体报道了CodeBreaK100研究工作的弧脑移出的亚分组资料[15]，弧脑移出病变的当中位PFS为5.3个月底，当中位OS为8.3个月底；在16名可指标的脑移出病变当中，颅内DCR为88%（14/16）。此外，WCLC 2021大会还媒体报道了CodeBreaK100研究工作的揭示性量化中长期结果[16]，Sotorasib在STK11遗传性同时伴有野生型KEAP1的分组当中改善，而KEAP1遗传性分组似乎得益较少，提醒KRAS G12C遗传性NSCLC对Sotorasib的反应可能取决于共有遗传性状态。

KRAS类似物JDQ443在临床前研究工作当中中长期说明了借助于有创造力的抗活性。在此之前，一项世界新开性多当该中心KRAS G12C遗传性中晚期单一瘤病变当中JDQ443剂量爬坡的Ib/II期研究工作早就开展当中。同时，该研究工作还所设了多个表头，以揭示联合病人方式克服耐药。

2、除此以外抗生素当中附加抗病毒病人的得益研究工作

IMpower010研究工作：是一项随机、新开标识的世界多当该中心 III 期医学研究工作，揭示在除此以外抗生素当中附加阿替利凤嘌呤的得益。该研究工作划定1280名患已几乎摘除的 IB-IIIA 期 NSCLC 和 ECOG PS 0-1的病变，给与-顺硫的抗生素（突显培美曲的卡、科利他赛、 吉西他鹿岛或长春瑞鹿岛），21天/长周期，共有4长周期。然后1005名病变按1:1随机资源分配至Atezolizumab 1200mg Q3W分组（16个长周期或直到疟疾罹患或不作给与的疗效）或最佳全力支持病人分组（BSC）。对罹患手部和罹患后的更进一步病人开展了揭示性量化。

研究工作设计

弧形态

研究工作结果：在 PD-L1 TC≥1% II-IIIA 期（HR [95% CI] 0.66 [0.50, 0.88]）和所有随机II-IIIA期（HR 0.79 [0.64 , 0.96]) 病变的DFS借助于现非常大性边界交叉。在所有随机资源分配的 II-IIIA 期病变当中，随着PD-L1表逾的减低，辨别到DFS的改善【TC <1%，0.97 (0.72, 1.31)；TC 1-49%，0.87（0.60, 1.26）；TC 50%，0.43（0.27, 0.68）】。在PD-L1 TC ≥1%的 II-IIIA 期病变当中，Atezolizumab分组有73名（29%）罹患，而BSC分组有102名（45%）罹患。本研究工作提醒DFS当中期量化当中，BSC分组的罹患数万人高于Atezolizumab分组，但罹患病变之间的罹患模式没有明显差异。BSC分组罹患后CIT的使用数万人更高。

3、疫苗的揭示，结果初现

Atalante-1研究工作：一项随机III期医学研究工作，借以指标OSE2101【Tedopi，一种乳癌疫苗（修饰表位数限于来自 5 种特别肝细胞的 HLA-A2+）】对比标准规范病人（科利他赛或培美曲的卡）在抗病毒检查点类似物病人收场后的NSCLC病变当中的确实和可用性。

研究工作结果说明了，研究工作划定219名EGFR和ALK阴性的NSCLC ，ECOG PS 0-1病变，随机2:1给与OSE2101皮下Q3W病人6个长周期，随后Q8W持续1年，Q12W直到的发展，与标准规范病人（科利他赛或培美曲的卡 Q3W）比较。主要研究工作起点为OS，次要起点为DCR、孤独准确性QoL。

OSE2101分组 vs 标准规范病人分组，OS计有11.1、7.5个月底 [HR 0.59（0.38-0.91）p = 0.02]。6个月底的DCR为25% vs 24%（NS），mPFS为2.7个月底vs 3.4个月底（NS），ORR为8% vs 18%（p=0.07）。

OSE2101分组 vs 标准规范病人分组，的发展后穴居期为7.7个月底 vs 4.6个月底 [HR 0.46 p=0.004]，ECOG PS恶化时间为8.6个月底 vs 3.3个月底 [HR0.45 p=0.0005]。OSE2101的QoL世界境况持续保持不变（p

4、抗病毒增强剂在大肠癌病人当中的应用

DUBLIN-3研究工作：是一项国际多当该中心、III 期、结果表明医学研究工作，借以指标普那布林（一种从新型抗病毒增强分子结构，可增强树突细胞膜成熟和T细胞膜增殖）+科利他赛对比单药科利他赛在EGFR野生型NSCLC二/黄线病人当中的可用性和确实。研究工作在世界共有划定559实有受测者，按1:1随机分分组，两分组受测者大多在每个抗生素长周期（21天）的第1天给与75 mg/㎡科利他赛给药，联合病人分组在第1天科利他赛给药后1小时和第8天给予30 mg/㎡普那布林。研究工作的主要起点为OS，次要起点还包括：ORR、PFS、4级当；也炎症膜减缓关节炎的发生数万人、24个月底 OS 数万人、36 个月底OS数万人、48个月底OS数万人等。（#LBA48）

研究工作结果：比起于单用科利他赛分组，普那布林联合科利他赛分组的平大多OS为15.08个月底vs 12.77个月底，当中位OS为10.5个月底vs 9.4个月底， 24个月底OS数万人（22.1% vs 12.5%）、36个月底OS数万人（11.7% vs 5.3%）以及48个月底OS数万人（10.6% vs 0%），说明了借助于该联合提案具有正因如此的乳癌得益。

平大多PFS为6.0个月底vs 4.4个月底,当中位PFS为3.6个月底vs 3.0个月底，ORR为12.23% vs 6.76%，4级当；也炎症膜减缓关节炎的发生数万人非常大下降（第一病患第8天：27.8% vs 5.26%；全部病患第8天：33.58% vs 5.13%）。可用性不足之处，联合病人分组的持续性较好，比起于对照分组，病变孤独准确性更好。

5、萨里非尼联合曲美替尼分一组的双靶提案常用BRAF V600E在大肠癌病人，写入须知

2021年WCLC大会和ESMO大会上揭晓的不断更从新当欧美群体流行病学资料说明了，BRAF基因遗传性发生数万人大约为1.78%~3.15%[5,6]，其当中BRAF V600E在大肠癌当中最相同。在此之前，萨里非尼联合曲美替尼分一组的双靶提案（D+T提案）已经成为须知（还包括NCCN须知、ESMO须知和CSCO须知）的适当破实有。

示意图2 BRAF V600遗传性大肠癌病人须知破实有

须知的破实有基于一项名为BRF113928研究工作的II期临床试验，最近更从新的资料说明了初治和经治的中晚期BRAF V600E遗传性NSCLC病变，使用萨里非尼联合曲美替尼病人的ORR计有63.9%和68.4%，当中位PFS计有10.8个月底和10.2个月底，当中位OS计有17.3个月底和18.2个月底。

ESMO 2021大会媒体报道了一项划定63051实有病变的虚拟世界研究工作[8]，与BRF113928研究工作当中总体群体24.6个月底的当中位OS比起，萨里非尼联合曲美替尼在虚拟世界当中展现借助于很短的穴居得益（29.3个月底）。

6、MET类似物捷报频传，Capmatinib、Tepotinib、和Solitinib口服不断公开

MET ex14跳突病变传统抗生素和抗病毒病人的效果更差，近期MET类似物捷报频传，Capmatinib、Tepotinib、和Solitinib相继获批并购。Capmatinib前沿病人MET ex14跳突的ORR逾68%，是在此之前病人MET ex14滑行遗传性最高效的靶向用药，并具有优秀的颅内压制。同时，前沿病人ORR高于二线病人的40.6%，因此破实有尽力使用。此外，Tepotinib在成年人病变当中和可用性获取证实。Amivantamab在MET ex14滑行遗传性当中也开展了揭示并说明了借助于较好，MET ex14滑行遗传性或再此后添从新用药。

GEOMETRY mono-1研究工作的MET ex14滑行遗传性表头更从新资料，给与Capmatinib前沿病人病变（n=28，cohort 5b）的ORR高逾67.9%，当中位DOR为11.14个月底，当中位PFS逾12.4个月底，当中位OS逾20.8个月底。给与Capmatinib二线病人病变（n=69，cohort4）的ORR为40.6%，当中位DOR为9.7个月底，当中位PFS为5.4个月底，当中位OS逾13.6个月底。

VISION研究工作的亚分组量化结果，在按年长分成的亚分组（＜75岁和≥75岁）当中，Tepotinib大多说明了借助于了相同的和可用性。VISION研究工作入分组了大量MET ex14滑行遗传性的成年人NSCLC病变，＜75岁群体（n=157）的ORR为52.2%，疟疾压制数万人（DCR）为74.5%；≥75岁群体（n=118）的ORR为44.9%，DCR为75.4%。

CHRYSALIS研究工作的中长期结果，Amivantamab在MET ex14滑行遗传性NSCLC病变当中说明了借助于抗活性，64%（9/14）的可指标病变借助于现外减缓，当中位病人时间6.5个月底。

7、Selpercatinib和普尔替尼常用RET融入病变的资料让人印象深刻

NSCLC当中RET重排的发生数万人大约有1%~2%，相同于年长、不吸烟者的大肠癌病变。国际上众多已经并购的RET-TKI还包括凡德他尼、卡博替尼、Selpercatinib（LOXO-292）和普尔替尼（BLU-667）。其当中普尔替尼（BLU-667）已于今年在当欧美获批并购。

WCLC 2021大会媒体报道的LIBRETTO-321研究工作产生了Selpercatinib的当欧美群体资料。这是一项在当欧美开展的II期医学研究工作，在47实有RET融入阳性病变当中，初治病变的ORR为90%，经治病变的ORR为58.3%。这与先前媒体报道的LIBRETTO-001研究工作结果明确。

针对普尔替尼的ARROW研究工作是一项世界性I/II期医学研究工作，WCLC 2021大会揭晓了ARROW研究工作的当欧美表头资料，既往给与过抗生素的病变ORR为66.7%，DCR为93.9%；此前不曾经病人的病变ORR为80%，DCR为86.7%。在当欧美群体当中辨别到的结果与ARROW研究工作当中此前媒体报道的世界群体结果明确。

8、多个HER2类似物在NSCLC当中获得冲破

在NSCLC当中，HER2基因遗传性表现为基因倍增和遗传性，20氨基酸插入遗传性（HER2 exon20）最为相同，3%的NSCLC病变存在HER2基因遗传性。在此之前NCCN须知数破实有肝细胞偶联用药病人HER2阳性NSCLC病变，还包括T-DM1和DS-8201。

DESTINY-Lung01是一项指标DS-8201常用HER2过表逾和HER2遗传性中晚期NSCLC病变的多当该中心II期医学研究工作，ESMO 2021大会揭晓了HER2遗传性表头的资料，ORR逾54.9%，DCR逾92.3%，当中位PFS为8.2个月底，当中位OS为17.8个月底，在不同HER2遗传性亚型病变当中大多表现借助于活性。

2021年ASCO大会媒体报道了吡咯替尼联合阿伊塔替尼病人33实有经治HER2遗传性NSCLC的II期医学研究工作资料，总体的当中位PFS为6.8个月底，当中位OS不曾逾到；弧脑移出病变的ORR为46.2%（6/13），荒唐移出病变的ORR为45.0%（9/20），二线病人病变ORR为47.1%（8/17），黄线及以上病变的ORR为43.8%(7/16)。

ASCO媒体报道的另一项II期医学研究工作说明了，曲妥凤嘌呤、伊塔妥凤嘌呤和科利他赛三联疗法在中晚期HER2遗传性NSCLC病变当中，ORR为28.9%，减缓停留时间（DOR）为11.0个月底，当中位PFS为6.8个月底，当中位OS为17.6个月底。

ESMO媒体报道了Poziotinib病人48实有不曾经病人的HER2 exon20遗传性NSCLC的中长期资料，ORR为43.8%，DCR为75%，当中位PFS为5.6个月底。

9、伊塔博利凤嘌呤常用更早NSCLC从新除此以外病人的最终可用性量化、主要研究工作起点和更从新的结果

研究工作结果说明了，伊塔博利凤嘌呤常用更早NSCLC的从新除此以外病人，MPR数万人为27%，pCR数万人为12%，3～4级TRAE数万人为8%。RP2D/S破实有以三周为间隔口服两剂伊塔博利凤嘌呤从新除此以外病人，两周后开展开刀。从病人到开刀的较长间隔与很高的MPR数万人特别。

10、小细胞膜大肠癌快速的发展，D + EP作为扩充期SCLC的标准规范病人（CASPIAN研究工作）

一项指标依托泊苷 + 顺硫/卡硫(EP) ± 度伐利尤嘌呤(D) ± Tremelimumab（T）前沿病人ES-SCLC的III期研究工作，与普通人EP比起，D + EP可见非常大OS得益（资料截止定于[DCO]: 2019-3-11；HR 0.73 [95% CI 0.59=0.91; p=0.0047]）。当中位随访25.1个月底（DCO 2020-1-27）的更进一步量化说明了，D + EP vs EP的OS得益比较稳定（HR 0.75 [95% CI 0.62-0.91；nominal p=0.0032]）；与普通人EP比起，D + T + EP有OS倍数改善（HR 0.82 [95% CI 0.68-1.00；p=0.0451]），但不曾逾到统计学差异（p≤0.0418）。本次更从新当中位随访>3年的OS资料，是截至在此之前EP+PD（L）1的III期研究工作报告的最长时间结果。（#LBA61）研究工作工具：既往不曾给与病人的ES-SCLC病变按照1:1:1随机分分组：D 1500 mg + EP q3w；D 1500 mg + T 75 mg + EP q3w；EP q3w。IO分组病变给与4长周期EP + D ± T，随后D 1500 mg q4w持续病人。EP分组病变给与最多6长周期EP。主要起点为D + EP vs EP和D + T + EP vs EP的OS。在长期随访期间指标严重影响AEs（SAEs）。研究工作结果：D + EP分组、D + T + EP分组和EP分组的病变数计有：268、268和269。截至2021-3-27， 当中位随访39.4个月底，成熟度86%。与EP比起，D + EP此后说明了OS得益：HR 0.71 (95% CI 0.60-0.86；nominal p=0.0003)。D + EP vs EP：当中位OS 12.9个月底 vs 10.5个月底；24个月底OS数万人22.9% vs 13.9%；36个月底OS数万人17.6% vs 5.8%。与EP比起，D + T + EP此后说明了OS倍数改善：HR 0.81（95% CI 0.67-0.97; nominal p=0.02）；当中位OS为10.4个月底，36个月底OS数万人为15.3%。在截止日，46实有病变此后给与D病人（D + EP分组27 实有，D + T + EP分组19实有）。D + EP、D + T + EP和EP的可用性计有：SAEs（所有原因）32.5%、 47.4%、36.5%；引致遇害AEs（所有原因）5.3%、10.9%、6.0%。

CASPIAN 研究工作3年OS资料

与既往量化明确，当中位随访>3年后，D + EP表现借助于比EP更正因如此的OS得益和较好的可用性。给与D + EP病人的病变在第3年时的穴居数万人是普通人EP分组的3倍，进一步纳入了D + EP作为ES-SCLC前沿病人的标准规范病人提案。